Войти в клетку

Технология «орган-на-чипе» в научных кругах — дело новое и только набирающее обороты. Особенно в России, где количество лабораторий, которые работают в этом направлении, можно пересчитать по пальцам одной руки. Чтобы узнать, что это такое и какие возможности для медицины открывает, мы отправились в лабораторию биоинженерных тест-систем для персонализированной медицины БГМУ.

Органы под микроскопом

Когда мы покупаем в аптеке то или иное лекарство, то, как правило, не особенно задумываемся о том, насколько оно нам подходит. У любого лекарственного препарата есть показания к применению, но есть и побочные эффекты.

В общих чертах мы знаем, что когда создается лекарственный препарат, его сначала испытывают на животных, затем набирают группу добровольцев. Но и это не дает гарантии, что конкретно ваш организм отреагирует на лекарство точно так же, как у испытуемых. Во-первых, животные достаточно сильно отличаются от человека. И уже на этапе испытаний на людях у десяти процентов новых лекарств выявляются побочные эффекты. Во-вторых, люди тоже разные: что подошло одному, может вызвать отторжение у другого.

Для фармакологических компаний это риск, приводящий к огромным финансовым потерям. Технология «орган-на-чипе», появившаяся не так давно, призвана решить эти проблемы. Что же она из себя представляет?

— Это миниатюрные тест-системы, которые имитируют органы и ткани человека, — рассказывает заведующий лабораторией биоинженерных тест-систем для персонализированной медицины Тимур Биккузин. — Внешне орган-на-чипе выглядит как небольшая прозрачная силиконовая пластинка с системой микроскопических канальцев. В эти канальца заселяют живые клетки и заливают жидкости, помещают испытываемые лекарственные препараты и следят за их воздействием на клетки. В перспективе эти системы могут заменить подопытных животных, что удешевит производство препаратов и решит связанные с этим этические проблемы. К тому же они минимизируют риск побочных эффектов при клинических испытаниях на человеке.

Ученые выяснили, что для испытаний лекарственных препаратов вовсе не обязательно выращивать тот или иной орган целиком или создавать точную объемную копию. Достаточно взять его клетки в микроскопических количествах.

Но почему устройства получили присловье «на чипе»? Ведь чаще мы слышим его применительно к компьютерной технике. Оказывается, электронные чипы и основа для органов-на-чипе изготавливаются по одним и тем же принципам и даже из одного и того же материала — силикона. При этом применяется метод фотолитографии. Только электронщики заполняют канальца чипов электродами и сплавами, а биоинженеры — жидкостями и клетками.

К тому же орган-на-чипе работает не изолированно, а в потоке жидкостей, как это происходит в организме: в клетки поступают питательные вещества, продукты жизнедеятельности удаляются, поддерживается соответствующая температура.

Это динамический процесс: ученым важно понять, как лекарственный препарат будет вести себя в системе, максимально приближенной к человеческому организму.

Как сложить человека?

Технология «орган-на-чипе» сегодня активно развивается в США, Канаде, европейских странах, Японии, Южной Корее, Австралии. Причем от стадии научных разработок в них уже перешли к стандартизированному производству. При этом каждый такой орган создается по отдельности. Есть почка-на-чипе, печень-на-чипе, легкие-на-чипе (они стали особенно популярны в пандемию ковида), кишечник и даже мозг. Для фарминдустрии это самые востребованные части тела человека.

— Причем рынок еще не объят полностью, — отмечает Тимур Ильдусович. — Большинство компаний копирует разработки других лабораторий, двигаясь в сторону удешевления. Но, по сути, большинство научных групп разрабатывают одни и те же органы. В конечном итоге, я думаю, все придет к комплексной системе — «человек-на-чипе», когда органы объединят в единую систему и можно будет испытывать лекарства с точки зрения влияния на весь организм.

Сейчас в связи с развитием 3D-печати и разрешением на использование органов-на-чипе в фарминдустрии на Западе эта технология переживает новый бум. А как обстоит дело в России? У нас государство еще не дало добро на применение органов-на-чипе на практике, в итоге это направление развивается пока на уровне инициатив. Так, в 2008 году химики, инженеры и биологи из Москвы в коллаборации с Берлинским техническим университетом запустили стартап по созданию человека-на-чипе. Впрочем, амбициозный проект просуществовал недолго.

Похожая работа проводится в нескольких лабораториях микрофлюидики (микрофлюидика — это междисциплинарная наука, изучающая поведение малых объемов и потоков жидкостей. — Авт.). Там успешно применяется технология «лаборатория-на-чипе». Отличие от биоинженерной конструкции в том, что здесь речь идет о химических процессах, например, смешивании различных веществ. Технология позволяет полностью контролировать реакцию, начиная от расчета давления и объема вещества до времени реакции с точностью до долей секунды. Такая, например, есть в Институте механики Академии наук РБ, где инженеры проводят исследования для нужд нефтяной отрасли.

В России органами-на-чипе целенаправленно решила заняться только уфимская лаборатория биоинженерных тест-систем для персонализированной медицины, которая открылась в начале этого года под эгидой Евразийского НОЦ и сегодня входит в структуру Института фундаментальной медицины БГМУ.

Ученые под руководством Тимура Биккузина решили сосредоточиться на двух проектах — «роговице-на-чипе» и «почке-на-чипе». Работает над ними команда инженеров, биологов и фармакологов. При этом коллегам помогают сотрудники лаборатории аддитивных технологий медуниверситета и Института механики АН РБ. Совместно они создают каркас для органов-на-чипе. Лаборатория клеточных культур Института фундаментальной медицины помогает заселять клетки в чипы в стерильных условиях. А когда дело дойдет до испытаний лекарств, то подключится лаборатория фармакологии, расположенная в межвузовском кампусе.

Законы рынка и наука

На данном этапе исследований разрабатывается каркас органов-на-чипе. Силикон для него закупается в Китае и США. Смолы для 3D-печати есть у отечественного производителя. При этом Тимур Биккузин надеется, что рано или поздно все компоненты будут производить в Башкирии. Ученые рассчитывают создать прототипы уже к концу года и начать подселять в них клетки — сначала животные, а позже, когда будет отработана методика, — человеческие.

Для этого нужно создать систему искусственного кровообращения, чтобы клетки находились в потоке жидкости и при этом в стерильных условиях.

— Технология микрофлюидики в мире относительно новая, и нет производителя, который продавал бы одновременно все компоненты для такой системы, — замечает ученый. — В итоге компоненты пришлось собирать с миру по нитке: датчики французские, микроскоп китайский. Но отдам должное и команде инженеров из Алферовского университета Санкт-Петербурга: они создали специальную микронасосную систему, которая подает жидкости под очень низким давлением, слабее касания пальца. Мы станем одними из первых, кто закупит у них оборудование. Для этого мы ездили к ним, провели испытания. Нас все устроило. При этом отечественная микронасосная система в три раза дешевле европейских аналогов. А сервис будет куда более стабильным. Сейчас ждем, когда все оборудование придет в лабораторию, и приступим к установке.

Наконец, когда почка-на-чипе и роговица-на-чипе будут созданы, ученые представят их фармкомпаниям, чтобы понять, насколько для них интересна и рентабельна эта технология. Дело в том, что сейчас лаборатория работает на средства гранта Евразийского НОЦ и мед­университета. Задача на ближайшее будущее — выйти на самоокупаемость, а для этого нужен успешный прототип и заинтересованность потребителей.

— Когда это произойдет, можно будет развернуться в сторону клинического применения и персонализированной медицины, — поясняет заведующий лабораторией. — Наша разработка поможет испытывать те или иные препараты на клетках конкретного пациента. Представьте, что у человека онкологическое заболевание. Можно будет взять у него биопсию раковых и здоровых клеток, подсадить их в чип, добавить лекарственные препараты и отследить, как эти клетки на них отреагируют. Или имитировать другие патологические процессы.

Плоды амбиций

Тимур Биккузин уверяет, что в пору обучения в БГМУ на лечебном факультете был среднестатистическим студентом. Отучился на специалитете, затем поступил в ординатуру и два года изучал офтальмологию на базе Института глазных болезней. После ее окончания устроился туда же на работу.

От бывшего однокурсника он узнал об интересной возможности: после саммита ШОС и БРИКС в Уфе в 2015 году мед­университеты России и Китая начали сотрудничать, и российские ученые получили возможность попасть в китайскую аспирантуру по программе академической мобильности. Для этого достаточно было хорошего знания английского языка.

Тимур решил рискнуть и в 2016 году отправился в Китай, где три года работал под кураторством профессора Джан Хонг над созданием искусственной роговицы из стволовых клеток. В итоге стал кандидатом медицинских наук по профилю PhD и вернулся в Уфу.

— Меня увлекли фундаментальные науки, и после окончания аспирантуры я решил не терять приобретенные в Китае компетенции и развивать их у себя на родине, — говорит молодой ученый. — Сегодня профессиональный врач — это не только кузнец, который штампует диагнозы, но и вдумчивый специалист, знающий, что такое стволовая клетка, как клетки иммунной системы реагируют на те или иные антигены в организме. В Китае в этом смысле очень большая конкуренция.

Тимур Биккузин отмечает, что когда вернулся в Уфу, в мед­университете было от силы две лаборатории. Сейчас их около 20, и это большая заслуга главы Башкирии Радия Хабирова, сделавшего ставку на науку, и ректора БГМУ профессора Валентина Павлова. Создание новой лаборатории, которую возглавил молодой ученый, стало для него вызовом, и он надеется, что все усилия оправдают себя.

СПРАВКА

Институт фундаментальной медицины БГМУ открылся летом. Его задача — выполнение фундаментальных научных исследований в области биологии, медицины и биоинженерии.

В него входят шесть научных лабораторий: природоподобных материалов, хроматографических и спектральных методов исследования, клеточных культур, биопринтинга, морфологии и биоинженерных тест-систем для персонализированной медицины.